65 lat temu wybuchła II Wojna Światowa
Był to najtragiczniejszy okres Polski jak i Ziemi Łomżyńskiej w XX wieku. Straty wśród ludności szacuje się na około 55%, a materialne poniesione w wyniku działań wojennych nawet na 70%. Łomża po wojnie liczyła niespełna 12500 mieszkańców, przy czym przed wojną mieszkało tu blisko 30 tysięcy ludzi.
Wybuch wojny niemiecko-sowieckiej w 22 czerwca 1941 roku sprawił, że jeszcze tego dnia do Łomży ponownie wkroczyły wojska Wehrmachtu i SS. Niemcy teren ten traktowali jako "Banden Kampf Gebiet" stosując gwałt, masowe egzekucje i grabież mienia na niespotykaną w pozostałej części kraju skalę. W okolicach Łomży spacyfikowano 41 wsi, z których 38 spalono lub rozebrano. W sumie w egzekucjach masowych i pojedynczych wymordowano około 13 tysięcy Polaków, z czego blisko połowę stanowiły kobiety i dzieci. Blisko 8 tysięcy osób trafiło do obozów koncentracyjnych, a około 10 tysięcy wywieziono do przymusowej pracy w głąb III Rzeszy. W tych latach niemal całkowitej zagładzie uległa także ludność żydowska. Żydów wywożono do obozu zagłady w Treblince, lub bestialsko mordowano na miejscu - w sumie w latach 1939-1945 zamordowano tu blisko 25 tysięcy osób wyznania mojżeszowego.
Wojska frontowe przez Łomżę przeszły ponownie w 1944 roku. Miasto zostało zdobyte przez Rosjan 13 września 1944 roku. Nie było to jednak wyzwolenie. Łomża w strefie działań wojennych znajdowała się jeszcze do stycznia 1945 roku.
Już od jesieni 1939 roku w okolicach Łomży zaczął formułować się ruch oporu. Najsilniejszą organizacją wojskowa w latach wojny był ZWZ - AK, ale bardzo liczne były także związane z narodowa demokracja narodowe Siły Zbrojne i Narodowa Organizacja Wojskowa. W przeciwieństwie do większości kraju nie działały tu natomiast ani partyzantka ludowa czyli Bataliony Chłopskie, ani związana z komunistami Armia Ludowa. O ile podczas okupacji sowieckiej służby bezpieczeństwa bardzo skutecznie zwalczały wszelką konspirację - m.in. poprzez masowe wywózki, to sytuacja uległa zmianie po wkroczeniu wojsk niemieckich. Wzmacniały się siły wojskowe, a także zakres działalności. Prowadzono tajne nauczanie, szkolono kadrę wojskową, a także prowadzono intensywną działalność wywiadowczą. Przez cały okres wojny polska partyzantka cieszyła się poparciem w społeczeństwie, co ułatwiało jej podejmowanie działań przeciwko okupantowi. W 1944 roku w trakcie akcji "Burza" oddziały AK w łomżyńskim liczyły blisko 14 tysięcy żołnierzy.
W pierwszych latach "wolności" na terenach tych trwała bezkompromisowa walka o władzę między komunistami wspartymi przez potężną armię radziecką i wojskowymi reprezentującymi "Rząd Londyński". Rozkaz gen. L. Okulickiego dotyczący rozwiązania Armii Krajowej na Ziemi Łomżyńskiej wykonano połowicznie. Z szeregów AK wystąpiła miejscowa Narodowa Organizacja Wojskowa, która po podporządkowaniu sobie cześć Narodowych Sił Zbrojnych przyjęła nazwę Narodowe Zjednoczenie Wojskowe. Tak ukształtowany NZW był najsilniejszą organizacją wojskową podziemia działającą aż do 1948 roku. Ustanawiane przez nową władzę ludową obciążenie na społeczeństwo - zwłaszcza kontyngenty, powodowały zarówno sprzeciw mieszkańców jak i ożywioną działalność podziemia. Nasilały się ataki na urzędy nowej władzy i posterunki Milicji Obywatelskiej. Np. 21 stycznia 1946 roku, oddziały polskiego podziemia na stacji Czerwony Bór zatrzymały pociąg relacji Olsztyn - Białystok i rozbroiły znajdujących się w nim 75 żołnierzy WP, po czym zaledwie kilka dni później grupa NZW zaatakowała Powiatowy Urząd Bezpieczeństwa Publicznego w Łomży. Pacyfikacja regionu, do walki z podziemiem komuniści rzucili nie tylko oddziały Państwowego Komitetu Bezpieczeństwa ale także regularne wojsko, doprowadziło to do stopniowego osłabienia działalności jednostek niepodległościowych niemniej ostatnią jej grupę zlikwidowano dopiero po 12 latach od zakończenia wojny.