Nowe leki w Onkologii - ::4lomza.pl:: Regionalny Portal

Niezadowalające wyniki leczenia większości nowotworów złośliwych stanowią silny, naturalny bodziec do poszukiwań nowych, skutecznych leków przeciwnowotworowych. Ponad półwieczna historia tych poszukiwań zna wiele sukcesów i niepomiernie więcej porażek. W badania związków o potencjalnym działaniu przeciwnowotworowym za¬angażowano ogromną ilość pracy, wysiłku intelektualnego i nakładów finansowych. Efekty tych badań możemy obserwować w codziennej praktyce klinicznej - pod posta¬cią różnego rodzaju, coraz skuteczniejszych, leków przeciwnowotworowych.

JAK RODZI SIĘ NOWY LEK?

Nowe leki powstają w wyniku syntezy chemicznej prowadzonej de novo, albo pocho¬dzą ze źródeł naturalnych (mikroorganizmy, rośliny). Substancja, która jest podej¬rzewana o działanie przeciwnowotworowe, przechodzi tzw. badania przedkliniczne. Sprawdza się wtedy stopień zahamowania wzrostu komórek nowotworu przez różne stężenia testowanej substancji. Komórki nowotworowe poddawane są działaniu bada¬nego preparatu w warunkach hodowli komórkowych (czyli - in vitro) albo w modelach zwierzęcych (czyli - in vivo).

Na etapie badań in vivo określa się też toksyczność i pewne właściwości farmakokinetyczne potencjalnego leku. Ustala się dawki śmiertelne dla określonych odsetków zwierząt laboratoryjnych. Jeżeli potencjalny lek przeszedł pomyślnie etap przedkliniczny ( to znaczy - jeżeli wykazuje działanie przeciwnowotworowe i znane są jego za¬sadnicze toksyczności i dawki, w których powoduje śmierć zwierząt doświadczalnych), kwalifikowany jest do tzw, badań klinicznych.

BADANIA KLINICZNE prowadzone są na ludziach. Wyróżnia się w nich trzy fazy.

Badania I fazy prowadzone są w onkologii na chorych, u których metodami stan¬dardowymi nie można uzyskać już poprawy, a ich stan ogólny pozwalałby jeszcze na jakąś próbę leczenia (w większości dziedzin medycyny badania I fazy prowadzone są na zdrowych ochotnikach, co w onkologii byłoby nie do przyjęcia z uwagi na dużą tok¬syczność leków przeciwnowotworowych). Celem tych badań jest ustalenie maksymalnej tolerowanej przez ludzi dawki leku. Osiąga się go, eskalując dawkę leku, zaczynając zwykle od 1/10 dawki powodującej śmierć 10% myszy w badaniach przedklinicznych. Należy zatem podkreślić, że w badaniach I fazy nie bada się skuteczności nowego leku i że znaczny odsetek chorych otrzymuje w nich dawki niższe od optymalnych.

Badania II fazy mają służyć ocenie działania przeciwnowotworowego badanego leku i jego działań ubocznych. Badania te prowadzi się na względnie dużych, acz jed¬norodnych, grupach chorych. W uproszczeniu, ocenie podlega odsetek obiektywnych odpowiedzi uzyskanych po zastosowaniu badanego leku. Jeżeli na 100 osób biorących udział w badaniu, po podaniu leku u 20 doszło do częściowej regresji,
a u 5 - do całkowitej regresji guza, to odsetek obiektywnych odpowiedzi wyniósł 25%.

Badania III fazy są najistotniejsze z punktu widzenia klinicysty. Porównują one nowy lek (nowy sposób leczenia) z lekiem dotychczas uznawanym za standardowy w ściśle określonej sytuacji klinicznej. W ogromnym uproszczeniu, do badania III fazy kwali¬fikuje się chorych z konkretnym nowotworem o określonym stopniu zaawansowania i porównywalnym dotychczasowym leczeniu. Następnie u części tych chorych stosuje się leczenie standardowe a u części - nową metodę. Po jakimś czasie porównuje się obie grupy (określa się odsetek odpowiedzi, działania uboczne i - co na tym etapie najważniejsze - czas przeżycia w obu badanych grupach). Jeżeli wyniki leczenia w grupie badanej są lepsze niż w grupie kontrolnej (leczonej metodą standardową), to nowy sposób leczenia może być uznany za skuteczniejszy.

Niezwykle ważnym elementem badań III fazy jest tzw. randomizacja, czyli losowy przydział chorych do jednej z wyżej wymienionych grup. Randomizacja ma eliminować błędy badania, mogące powstać w sytuacji, kiedy przydział do obu badanych grup byłby nielosowy. Na przykład - jeżeli to nie los, ale lekarze dzieliliby chorych na tych leczonych standardowo i tych leczonych metodą eksperymentalną, mogliby zakwalifi¬kować do leczenia eksperymentalnego chorych w lepszym stanie ogólnym (każdy lubi sukcesy)
i wynik badania byłby fałszywie dodatni (chorzy leczeni metodą ekspery¬
mentalną żyliby dłużej, ale nie dlatego, że to leczenie jest skuteczniejsze, ale ponieważ wyjściowo byli
w lepszym stanie).
Proces tworzenia i testowania nowego leku jest długotrwały (wieloletni). Niemniej, dzięki niemu stosowane w klinice leki są względnie dobrze poznane zarówno w aspek¬cie skuteczności jak i toksyczności.

PRZYKŁADY NOWYCH LEKÓW

Cytostatyki

Jest to grupa leków będąca obecnie pewnej w defensywie, niemniej istnieje sporo „względnie nowych" cytostatyków, bardzo przydatnych w nowoczesnej onkologii.
Przykłady to:
-    taksoidy - paklitaksel, niezbędny w nowoczesnym leczeniu rako jajnika, razem z docetakselem niezwykle
ważny w leczeniu raka piersi, ponadto używany do leczenia raka płuc, stercza i innych nowotworów;
-    oksaliplatyna - nowa pochodna platyny, bardzo ważny lek w terapii raka jelita grubego;
-    gemcytabina - przydatna w leczeniu raka trzustki,, płucpęcherza moczowego i in¬nych;
-    kapecytabina - lek podawany doustnie (wygodny), stosowany w leczeniu raka piersi i jelita grubego;
-    irynotekan - bardzo ważny lek w terapii raka jelita grubego;
-    topotekan - używany w nawrocie raka jajnika i drobnokomórkowego raka płuc.

Leki hormonalne

Z uwagi na zwykle dobry profil tolerancji, bardzo istotna w onkologii grupa leków. Przykłady „względnie nowych" leków hormonalnych to:
-    bikalutamid - stosowany w raku stercza;
-    inhibitory aromatazy obwodowej (anastrozol, letrozol, eksamestan) - niezwykle ważna grupa leków, stosowana w rozsianym hormonowrażliwym raku piersi u kobiet po menopauzie; coraz więcej danych klinicznych wskazuje na korzyść z ich stosowania w leczeniu uzupełniającym hormonowrażliwego raka piersi;
-    fulwestrant - leczenie nawrotowego hormonowrażliwego raka piersi.

Biologiczne leki celowane

Leki będące nadzieją nowoczesnej onkologii - w specyficzny sposób oddziałują z ko¬mórkami nowotworu, prowadząc do zahamowania podziałów i regresji guza. Przy¬kłady:
-    imatynib - przełomowy lek w terapii GIST i przewlekłej białaczki szpikowej;
-    trastuzumab - przeciwciało monoklonalne przeciw receptorowi HER2, stosowane w leczeniu raka piersi (zarówno w paliacji jak i adjuwancie);
-    rituksymab - przeciwciało monoklonalne przeciw antygenowi CD20, niezwykle istotny lek w terapii niektórych chłoniaków, o ewidentnym pozytywnym wpływie na przeżycia;
-    bewacyzumab - lek antyangiogenny (przeciwciało monoklonalne), stosowany z suk¬cesem w leczeniu rozsianego raka jelita grubego i innych nowotworach;
-    erlotynib i gefitynib - inhibitory kinazy tyrozynowej - jednego z receptorów dla czynników wzrostu (EGFR), stosowane w paliatywnym leczeniu nawrotowego niedrob- nokomórkowego raka płuc;
-    cetuksymab - przeciwciało monoklonalne przeciw EGFR, stosowane w paliatywnym leczeniu raka jelita grubego;
-    bortezomib - biologiczny lek celowany przeciw szpiczakowi mnogiemu;
-    alemtuzumab - przeciwciało monoklonalne przeciwko antygenowi CD52, stosowane w nawrotowej przewlekłej białaczce limfatycznej;
-    sunitynib i sorafenib - inhibitory kinaz tyrozynowych, stosowane w paliatywnym leczeniu raka nerki.