Lapatinib - nowy lek
Postępy w leczeniu raka piersi z nadmierną ekspresją receptora HER-2
Nadmierna ekspresja receptora HER-2 występuje w około 30% przypadków raka piersi. Można stwierdzić ją badając próbkę guza pod mikroskopem przy zastosowaniu specjalnego barwienia lub bardziej wyrafinowaną i dokładniejszą metodą FISH. Wykazanie nadmiernej ekspresji receptora HER-2 w komórkach raka piersi przemawia za bardziej agresywną postacią tej choroby, jej większą skłonnością do nawrotu po leczeniu radykalnym i szybszym wzrostem przerzutów. Do momentu wprowadzenia herceptyny czas przeżycia chorych z ta postacią raka piersi był krótszy. Wprowadzenie herceptyny - przeciwciała monoklonalnego, które łączy się z białkiem HER-2 na powierzchni guza i niszczy komórki nowotworowe spowodowało radykalnie wydłużenie przeżycia do tego stopnia, że obecnie nie ma różnicy w rokowaniu o ile herceptyna jest stosowana. W części przypadków okazuje się jednak, że pomimo nadmiernej ekspresji receptora HER-2 nerceptyna nie jest skuteczna.
Dlaczego tak się dzieje? Przecież „cel" istnieje, a jednak komórki raka nie giną pod wpływem herceptyny. Oczywiście inny jest mechanizm tego zjawiska jeśli w trakcie leczenia herceptyna powstaje oporność i komórki raka „wymykają się" spod kontroli, a inny, jeśli od początku nie są na nią wrażliwe. Aby zrozumieć, co się wtedy dzieje trzeba najpierw prześledzić mechanizm działania receptora HER-2. Nie jest to proste nawet dla specjalistów biologii komórki, tak wiele różnych przemian metabolicznych jest zaangażowanych w jego działanie. Receptor HER-2 składa się z dwóch części: zewnątrz- i wewnątrzkomórkowej. Części zewnątrzkomórkowe poszczególnych receptorów mogą łączyć się ze sobą w zjawisku tzw. dimeryzacji. Proces ten jest konieczny aby powstała aktywna forma receptora, której część wewnątrzkomórkowa działa jak katalizator wzrostu i podziału komórki oraz przeciwdziała jej obumieraniu. Pobudzenie wewnętrznej części receptora HER-2 przez dimeryzacię części zewnątrzkomórkowych jest jeszcze bardzie] skomplikowane, ponieważ współdziałają w nim także receptory HER-1, HER-3 i HER-4. Wierny, że bardzo ważny jest receptor HER-1. który uczestniczy w zjawisku dimeryzacji i tworzeniu katalizatora przemian metabolicznych komórki. Herceptyna łącząc się z zewnątrzko-mórkową częścią receptora HER-2 blokuje proces dimeryzacji i powstawanie katalizatora. W trakcie leczenia herceptyna zmniejsza się ilość receptora HER-2 na powierzchni komórki. Zmienić się także może jego kształt, co uniemożliwia łączenie z herceptyna. Powstają także „omijające" drogi przemian komórkowych, niezależne od receptora HER-2.
Herceptynę stosujemy najczęściej w skojarzeniu z chemioterapią. Jeśli podczas leczenia przerzutów raka piersi dojdzie do postępu choroby, wtedy albo mamy do czynienia z opornością na herceptynę, albo na chemioterapię. Ponieważ leki podajemy łącznie, nie wiemy, który z nich przestał działać. To bardzo duży problem, który dotychczas nie został rozwiązany. Wiadomo, że jeśli zmienimy chemioterapię, a herceptynę pozostawimy, uzyskujemy w części przypadków dalszą kontrolę nad chorobą. Nie ma jednak potwierdzenia celowości takiego postępowania w dużych badaniach klinicznych, ponieważ nie udało się ich przeprowadzić. Pacjentki nie godziły się na wstrzymanie leczenia herceptyna. Jeśli więc dojdzie do postępu choroby w trakcie leczenia herceptyna jest ona odstawiana z powodu braku naukowych dowodów, prawdopodobnie w części przypadków przedwcześnie, po czym stosuje się nową terapię. Podawana jest z reguły chemioterapia, czasami hormonoterapia.
W ostatnich latach bardzo intensywnie rozwijają się nowe leki, działające na przemiany metabolizmu komórki. Omówienie mechanizmu działania receptora HER-2 ma uzasadnienie także w tym, aby wyjaśnić inne możliwości jego zablokowania. W Stanach Zjednoczonych zarejestrowano w marcu tego roku lapatinib. Jest to lek w formie doustnej, który w skojarzeniu z chemioterapią pozwala uzyskać długotrwałą (prawie 9 miesięcy) kontrolę nad rozsianym rakiem piersi z nadmierną ekspresją receptora HER-2 u chorych z opornością na herceptynę. Lapatinib działa zupełnie inaczej, niż herceptyna. Cząsteczka lapatinibu wnika do wnętrza komórki, gdzie łączy się z wewnątrzkomórkową częścią receptora HER-2 oraz receptora HER-1 i hamuje ich zdolność do przyspieszania przemian komórkowych, wzrostu komórki i podziału. Na początku tego roku ukazała się publikacja w New England Journal of Medicine, w której wykazano, że u pacjentek z nadmierną ekspresją receptora HER-2 i wtórną opornością na herceptynę lapatinib w skojarzeniu z kapecytabiną (Xeloda) działa lepiej, niż sama kapecytabiną. Jest to lek na ogół dobrze tolerowany, u części chorych występowała jedynie biegunka lub zaczerwienienie skóry. Wydaje się, że nie pogarsza on funkcji mięśnia sercowego (herceptyna może wykazywać rzadko takie działanie).
W dotychczasowych badaniach wykazano także pewną skuteczność lapatinibu w przerzutach do mózgu, w których herceptyna nie działa ze względu na dużą cząsteczkę i brak możliwości przenikania przez barierę krew-mózg. Teoretycznie lapatinib może pokonać tę trudność. Opisywano odpowiedzi w obrębie centralnego układu nerwowego, ale w badaniu, w którym leczono lapatinibem przerzuty do mózgu uzyskano jedynie 5% odpowiedzi. Dotyczyło ono jednak chorych leczonych wcześniej napromienianiem z powodu przerzutów do mózgu, obecnie z progresją tych przerzutów, a więc nie należało się tu spodziewać spektakularnych wyników. Wydaje się że pewna aktywność lapatinibu w przerzutach do mózgu istnieje, a nowe badania kliniczne ustalą jego miejsce w tym wskazaniu.
Trwają badania terapii lapatinibem rozsianego raka piersi, nie leczonego wcześniej i hercepytyną ani chemioterapią . Pierwsze doniesienia są bardzo zachęcające. Bardzo dobrze oceniono lapatinib w badaniach nad zapalonym rakiem piersi. Grupy chorych są małe , ale wstępne wyniki zdecydowanie zachęcają do dalszych badań. Obecnie zakończył się jeszcze proces rejestracji w Unii Europejskiej, więc lapatinib nie jest dostępny. Po zarejestrowaniu będzie go można stosować w rozsianym raku piersi z nadmierną ekspresją receptora HER-2, jeśli pacjentka była wcześniej leczona herceptyna i taksanami. Będzie go można stosować w skojarzeniu z kapecytabiną (oba leki doustne). Obecnie jedyną możliwością leczenia lapatinibem jest uczestnictwo w badaniach klinicznych, która istnieje w różnych ośrodkach onkologicznych w Polsce.
Dr Barbara Bauer-Kosińska
